Células RANKL+ senescentes sob estresse mecânico: um alvo terapêutico para reabsorção radicular ortodôntica usando senolíticos

International Journal of Oral Science volume 15, Número do artigo: 20 (2023) Citar este artigo

477 acessos

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

Na odontologia, a reabsorção radicular ortodôntica é um problema duradouro sem estratégia de tratamento eficaz, e seus mecanismos, especialmente aqueles relacionados às células senescentes, permanecem amplamente desconhecidos. Aqui, usamos um modelo de movimento dentário de intrusão ortodôntica com um loop em L em ratos para demonstrar que as células senescentes induzidas por estresse mecânico agravam a reabsorção apical da raiz, que foi evitada pela administração de senolíticos (um coquetel de dasatinibe e quercetina). Nossos resultados indicaram que os cementoblastos e as células do ligamento periodontal sofreram senescência celular (p21+ ou p16+) e expressaram fortemente o ativador do receptor do fator nuclear kappa B (RANKL) a partir do terceiro dia, induzindo subsequentemente odontoclastos positivos para fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) e provocando reabsorção radicular apical. Mais células senescentes p21+ expressaram RANKL do que células senescentes p16+. Observamos apenas pequenas alterações no número de células RANKL+ não senescentes, enquanto as células RANKL+ senescentes aumentaram acentuadamente a partir do sétimo dia. Curiosamente, também encontramos células catepsina K+p21+p16+ na fossa de reabsorção radicular, sugerindo odontoclastos senescentes. A administração oral de dasatinibe e quercetina reduziu acentuadamente essas células senescentes e as células TRAP+, eventualmente aliviando a reabsorção radicular. Juntos, esses resultados revelam esses estímulos aberrantes em células senescentes RANKL+ precoces induzidas por movimentos dentários intrusivos ortodônticos, que têm um papel fundamental na odontoclastogênese e subsequente reabsorção radicular. Esses achados oferecem um novo alvo terapêutico para prevenir a reabsorção radicular durante a movimentação dentária ortodôntica.

A reabsorção radicular apical durante o tratamento ortodôntico comumente aflige os ortodontistas. Por exemplo, em alguns estudos anteriores, as taxas de incidência de reabsorção radicular foram alcançadas em 90% e 100%.1 Além disso, reabsorção radicular apical moderada a grave ocorre em 12% a 17% dos pacientes ortodônticos, ocasionalmente provocando o efeito colateral clínico não intencional , perda dentária.2 No entanto, atualmente, não existem terapias preventivas eficazes. Assim, é necessário explorar os alvos terapêuticos velados com base em novos mecanismos.

A reabsorção radicular é um mecanismo complexo subjacente a uma orquestra de ativação celular não fisiológica e mobilização de numerosas células.3 Semelhante aos osteoclastos associados à reabsorção óssea, os odontoclastos emergem para reabsorver as superfícies radiculares.4,5 O ativador do receptor do fator nuclear kappa B A via relacionada ao ligante (RANKL)/RANK é uma das vias clássicas que promove vigorosamente a indução e ativação de odontoclastos e a osteoclastogênese.3 Vários tipos de células, como cementoblastos e células do ligamento periodontal (PDL), expressam esse ligante.6,7 Além disso, vários estressores facilitam a expressão de RANKL, incluindo inflamação, espécies reativas de oxigênio (ROS) e estresse mecânico não fisiológico.8,9 Por exemplo, uma linha celular de cementoblastos humanos imortalizados e células PDL expressam significativamente RANKL sob estresse;10,11 ,12,13,14 A movimentação dentária ortodôntica (OTM) ativa os cementoblastos para induzir a expressão de RANKL.15,16 Assim, considerando as semelhanças entre osteoclastogênese e odontoclastogênese,17 medicamentos para osteoporose (por exemplo, bisfosfato, que causa morte celular direta, e denosumabe, um anticorpo anti-RANKL que impede a formação de osteoclastos) têm sido investigados exclusivamente para tratar a reabsorção radicular.18,19 No entanto, até o momento, essas drogas ainda não alcançaram aplicação clínica.

A senescência celular é inevitável para células envelhecidas, resultando em interrupção irreversível da proliferação, fortes sinais mitogênicos, telômeros encurtados, dano ao DNA e aumento de ROS in vitro e in vivo.20,21 Em particular, o dano ao DNA desempenha um papel crucial em prematuros induzidos por estresse senescência, provocada por vários estressores, como agentes mecânicos, oxidativos, de radiação e genotóxicos.22,23,24,25 Mesmo na odontologia, a senescência celular induzida por etanol foi relatada em cementoblastos e células do ligamento periodontal.26 Outros pesquisadores também têm demonstraram que os cementoblastos sofrem senescência celular e inibição da calcificação em resposta a estímulos de estresse mecânico.27 As células senescentes geralmente ativam cascatas de fatores de transcrição, como p53/p21CIP1, uma via envolvida na repressão do ciclo celular, e p16INK4A/RB.28,29 Portanto, p21 e p16 são marcadores bem usados ​​para detectar células senescentes.30,31 Além disso, avanços rápidos em estudos de senescência celular revelaram que células senescentes estão implicadas em várias doenças relacionadas à idade e influenciam a expectativa de vida ao secretar fenótipos secretores associados à senescência, incluindo substâncias inflamatórias32 que prejudicam os tecidos circundantes.33